Glavni dejavnik tveganja za nastanek raka pljuč je kajenje. Gre za eno najtrdnejših povezav rakotvorna snov – rak, kar jih poznamo. Glavni »krivec« za množično kajenje je nikotin. Ta substanca zasvoji človeka enako močno kakor na primer heroin. Zanimivo je, da sama po sebi sploh ne povzroča raka, ampak ga povzroča veliko izmed 7000 drugih substanc, ki so prisotne v cigaretah. Na tem mestu je nujno potrebno poudariti, da so poskusi tobačne industrije z uvedbo light in ultra-light cigaret, ki naj bi bile manj škodljive, samo zavajanje javnosti. Tudi te cigarete povzročajo enako, če ne celo večjo škodo v našem telesu. Čeprav je škodljivost kajenja nedvomno dokazana, še vedno ostaja nekaj vprašanj. Za rakom na pljučih zboli »le« 15 do 24% kadilcev. Zakaj nekateri kadilci zbolijo in drugi nikoli, še ne znamo pojasniti.
Poleg kajenja poznamo tudi druge dejavnike tveganja, ki lahko privedejo do nastanka pljučnega raka. Eden izmed teh je radioaktivni plin radon, ki se nahaja v rudnikih in zaprtih prostorih. Odgovoren naj bi bil za nastanek 3 do 10% primerov pljučnega raka. Predvsem naj bi bil glavni dejavnik tveganja pri nekadilcih, čeprav se njegovi učinki prepletajo s pasivnim kajenjem, ki so mu nekadilci pogosto izpostavljeni.
Drugi manj proučevani in možni dejavniki tveganja so vnetje pljuč, brazgotinjenje po preboleli tuberkulozi in pojavnost raka v družini.
Poleg naštetih je poklicna izpostavljenost rakotvornim snovem pomemben in velikokrat premalo proučevan dejavnik tveganja. Različne raziskave so pokazale, da lahko poklici pripomorejo k nastanku 13 do 29% pljučnega raka. Med poklice, ki lahko pripomorejo k nastanku raka pljuč, spada delo v kemični industriji, predvsem pri proizvodnji pesticidov, delo z azbestom (proizvodnja in uporaba izolacijskih materialov, ki vsebujejo azbest), delo v kovinski industriji, ladjedelništvu, gradbeništvu ter delo z barvami (tako v gradbeništvu kakor avtomobilski industriji). V raziskavi, ki smo jo sami opravili, je v »nevarnih« poklicih delalo kar 33% bolnikov s pljučnim rakom v primerjavi z 19% bolnikov z rakom debelega črevesa, ki so nam služili kot kontrolna skupina. Povezavo med poklici in pljučnim rakom smo dokazali tudi ob upoštevanju vpliva kajenja. Žal pa ljudje, ki zbolijo za pljučnim rakom zaradi poklica, pogosto nimajo priznane »poklicne bolezni« in ugodnosti, ki jih tak status prinaša.